Elucidating hepatic OATP-ligand interactions and selectivity

The project is designed as an interdisciplinary research approach, combining structure-based ligand discovery with biochemical in vitro studies. The successful candidate will be conducting the in silico part of the study. Structural models for three hepatocellular organic anion transporting polypeptides (OATP1B1, OATP1B3, and OATP2B1) will be generated, and hepatocellular OATP-ligand interactions identified by a systematic large-scale docking study. Further, novel potential ligands of hepatocellular OATPs shall be predicted in silico by virtual screening of large databases.

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The human hepatic organic anion transporting polypetides (OATPs), termed OATP1B1, OATP1B3, and OATP2B1 are important for proper liver function because they mediate the uptake of a variety of substances into the liver. However, it is not known properly how the three different transporters work, their communalities and differences. Therefore, we want to understand how different molecules or drugs interact with the three different proteins on a molecular basis in order to learn about the driving forces for the binding and selectivity (preferred binding to one of the three). In the next step, this knowledge will be used to identify new molecules acting on one or several of the hepatic OATPs.

What are our Hypotheses?

  • The three hepatic OATPs do possess communalities and differences regarding their protein structure.
  • Those structural differences are influencing the way in which different molecules/drugs are recognized by the transporters, and thus their biological effects on the transporters might be different.
  • Elucidating hepatic OATP-ligand interaction will therefore give insights into the molecular basis of how these transporters work and shed light on reasons for compound selectivity.

 

Which Methods do we use?

This project is designed as an interdisciplinary research approach, combining computational modelling of protein structures and compound-protein interactions with pharmacological testing of compound activity.

  • Computer-generated structural models for the three hepatic OATPs (OATP1B1, OATP1B3, and OATP2B1) will be constructed on basis of other protein structures with a high degree of shape similarity.
  • Interactions of the three hepatic OATPs with molecules/drugs will be identified by applying 'ligand-protein docking' of a large number of molecules, a method which computationally predicts the preferred orientation of a molecule when placed into a protein.
  • Novel compounds potentially targeting OATPs will be predicted on basis of the computer models and experimentally tested for their activity.

 

What is new and special about this project?

Up to now, only very few computer-generated structural models are available for hepatic OATPs and no systematic large-scale docking study has been performed so far. In addition, our study for the first time compares the molecule-protein interactions between all three hepatic OATPs, and thus will give insights in reasons for compound selectivity. Moreover, our study will identify new hepatic OATP ligands which will serve for further functional characterization of the proteins. Moreover, knowledge about new drug-OATP interactions will help to increase the safety of medication schemes in clinics, because if one drug is blocking the transporter the other drug cannot be taken up into the liver anymore. This frequently causes severe side effects during drug therapy, which might be prevented by the findings of our study.

 


In German:

Ligandeninteraktionen und Selektivität der hepatischen OATPs

Die drei humanen Anionen transportierenden Polypeptide (kurz OATPs für "organic anion transporting polypetides") in der Leber (auch hepatische OATPs), genannt OATP1B1, OATP1B3, und OATP2B1, sind für die ordnungsgemäße Funktion der Leber wichtig, da sie die Aufnahme einer Vielzahl von Substanzen in dieses Organ bewerkstelligen. Es ist jedoch nicht genau bekannt, wie diese drei Transporter im Detail funktionieren, deren Gemeinsamkeiten und Unterschiede. Wir wollen daher verstehen, wie verschiedene Moleküle oder Arzneistoffe mit diesen drei Proteinen auf der molekularen Ebene interagieren, um über treibende Kräfte für das Binden und die Selektivität (bevorzugtes Binden) dieser Proteine Aufschluss zu erhalten. Das neuerworbene Wissen soll dann verwendet werden, um neue Moleküle zu identifizieren, welche mit einem oder mehreren dieser hepatischen OATPs interagieren.

Welche Hypothesen stellen wir auf?

  • Die drei hepatischen OATPs weisen Gemeinsamkeiten und Unterschiede bezüglich ihrer Proteinstruktur auf.
  • Diese strukturellen Unterschiede beeinflussen die Art und Weise in welcher verschiedene Moleküle/Arzneistoffe durch die Transporter erkannt werden. Daher kann ihr biologischer Effekt an den Transportern unterschiedlich sein.
  • Die Aufklärung der Interaktionen von Molekülen mit den OATPs der Leber auf molekularer Ebene wird Einblicke in die Funktionsweise dieser Transporter gewähren, sowie über Gründe für Selektivität Aufschluss geben.

 

Welche Methoden verwenden wir?
Dieses Projekt ist als interdisziplinäres Forschungsvorhaben konzipiert, welches Computer-Modelling von Proteinstrukturen und Interaktionen mit Molekülen mit pharmakologischer Testung der Aktivität kombiniert.

  • Computer-generierte Strukturmodelle der drei hepatischen OATPs (OATP1B1, OATP1B3, und OATP2B1) werden auf Basis anderer Proteinstrukturen mit hoher Strukturähnlichkeit konstruiert.
  • Interaktionen der drei hepatischen OATPs mit Molekülen/Arzneistoffen werden mittels "Liganden-Protein Docking" einer großen Anzahl von Molekülen identifiziert, einer Methode, welche mittels Computer die bevorzugte Orientierung chemischer Verbindungen in einem Protein vorhersagt.
  • Neue Moleküle, welche vermeintlich an OATPs binden, werden auf Basis der Computermodelle vorhergesagt und ihre Aktivität experimentell getestet.


Was ist neu und besonders an diesem Projekt?
Bis heute sind nur sehr wenige Computer-generierte Strukturmodelle von hepatischen OATPs verfügbar und eine großangelegte systematische Docking-Studie wurde noch nie durchgeführt. Unsere Studie vergleicht zum ersten Mal die Molekül-Protein Interaktionen aller drei hepatischer OATPs. Sie wird uns daher Einblicke geben, wie Selektivität dieser Proteine zustande kommt. Zusätzlich wird unsere Studie neue Liganden dieser hepatischen OATPs identifizieren, welche zur funktionellen Charakterisierung der Proteine dienen werden. Zudem wird die Kenntnis über neue OATP-Arzneimittel-Interaktionen dazu beitragen, die Sicherheit von Medikationsschemata in der klinischen Medizin zu erhöhen: wenn ein Arzneistoff den Transporter blockiert, kann ein andere Arzneistoff nicht mehr in die Leber aufgenommen werden. Dies führt häufig zu schwerwiegenden Arzneimittelwechselwirkungen und Nebenwirkungen während einer Arzneimitteltherapie, welche durch die Erkenntnisse unserer Studie verhindert werden können.